成功編輯活體小鼠腸道細菌基因

由生技公司 Eligo Bioscience 共同創辦人、合成生物學家 Xavier Duportet 領導的研究團隊成功設計了基因編輯工具，可以改變活體小鼠腸道菌叢中的細菌數量。

初步實驗結果顯示，該工具有助於修改活體小鼠腸道內 90% 以上的大腸桿菌菌落中的目標基因。大腸桿菌是一種通常生活在人類和動物腸道中的細菌。已知大多數大腸桿菌菌株會引起短暫性和輕微的腹瀉，或一些嚴重的腸道感染，導致腹瀉、腹痛和發燒等更嚴重的疾病。

先前有幾項研究利用CRISPR—Cas基因編輯系統殺死小鼠腸道中的有害細菌。但杜波特和同事們希望在不殺死細菌的情況下編輯腸道微生物群中細菌的基因。

為了做到這一點，科學家採用了一種將一個核苷酸鹼基替換為另一個核苷酸鹼基的方法——例如將 A 轉換為 G——而不會破壞 DNA 雙股。迄今為止，大多數現有方法都無法充分改變目標細菌群體以使其有效。這是因為載體僅引入了在實驗室培養的細菌中常見的目標受體。

為了克服這一障礙，杜波特及其同事設計了一種運載工具，利用噬菌體（一種感染細菌的病毒）的成分來攜帶在腸道環境中表達的幾種大腸桿菌受體。該載體攜帶針對特定大腸桿菌基因的「基本基因編輯工具」。該團隊還改進了該系統，以防止所提供的遺傳物質進入細菌內部後進行複製和擴散。

研究團隊將基本的基因編輯工具植入小鼠體內，並用它將大腸桿菌產生β-內醯胺酶的基因從A改為G，β-內醯胺酶是一種使細菌對某些抗生素產生抗藥性的酵素。動物接受治療後約八小時，約 93% 的目標細菌已被基因編輯。

研究人員隨後對編輯工具進行了調整，使其能夠修改大腸桿菌基因，該基因產生的蛋白質被認為在某些神經退化性疾病和自體免疫疾病中發揮作用。在對小鼠進行治療的三週內，編輯細菌的百分比徘徊在 70% 左右。在實驗室中，科學家也可以使用該工具編輯可引起肺炎感染的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌菌株。這表明編輯系統可以針對不同的細菌菌株和物種進行客製化。

這項成果代表著在開發可直接修改腸道內細菌的工具方面取得了“重大飛躍”，為對抗疾病同時防止有害 DNA 擴散提供了可能性。

Duportet 及其同事的下一步是開發微生物組誘發疾病的小鼠模型，以測量特定的基因編輯是否對它們的健康有益。